Yegorov et al. Schistosoma mansoni treatment reduces HIV entry into cervical CD4+ T cells and induces IFN-I pathways. Nature Communications 2019.

Makale 2019’da Nature Communications’da yayınlanmıştır.

ÖZET / ABSTRACT

Schistosoma mansoni (Sm) enfeksiyonu, kadınlarda HIV edinme riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle Sm’nin HIV duyarlılığını değiştirdiği mekanizmaların tan ımlanması, yeni HIV önleme stratejilerinin geliştirilmesine olanak sağlayabilir.

Bu makalede standart Sm tedavisinin HIV negatif Sm (+) Ugandalı erişkin kadınlarda genital HIV duyarlılığı, mukozal ve sistemik immünoloji üzerindeki etkileri analiz edilmiştir.

Çalışmaya katılanlar ve parazitolojik değerlendirme

Bu çalışmaya Victoria Gölü’nün yaklaşık 3 km’lik çevresinde yaşayan Sm ile enfekte olmuş, HIV-negatif kadınlar dahil edilmiştir.

Şistozomiyazis tanısı, CCA testi ile konulmuştur. (CCA: Circulating cathodig antigen hızlı tanı testi).

36 Sm enfekte kadına, Sm tedavisi için standart bir oral praziquantel dozu verilmiştir (V1); bunlardan iki katılımcı daha sonra Chlamydia trachomatis ve/veya Neisseria gonorrhoeae enfeksiyonu nedeniyle dışlanmıştır. Çalışmaya 34 kadınla devam edilmiştir.

Başlangıçta, palpasyonla kontrol edildiğinde çalışma katılımcılarının organomegali belirtisi yoktu ve temel biyometrik, koenfeksiyon ve sosyo-davranışsal özellikler için normal sınırlardaydılar.

Türe özgü testlerle 34 kadının %71’inde (24/34) Sm enfeksiyonu doğrulandı.

Helmint enfeksiyonunun spesifik olmayan bir göstergesi olan eozinofil, katılımcıların %21.6’sında mevcuttu; iki bireyde kancalı kurt vardı ve hiçbir kadında Ascaris, Strongyloides veya Trichuris, Trichostrongylus enfeksiyonu vakası saptanmadı.

Tedavi sonrası tanısal sonuçlar

Prazikuantel tedavisinden bir ve iki ay sonra (sırasıyla V2 ve V3) kontrole 29/34 (% 85) ve 24/34 (% 71) katılımcı katıldı (Şekil 1a). Tedavi sonrası kontroller, katılımcıların menstrüel döngüsünün başlangıcına denk gelecek şekilde (±2 gün) gerçekleşti; menstrüasyon döneminde olmayan katılımcılara 28±2 gün sonra takip verildi.

Şiztozomiyaz tedavisinin etkinliği, tedavi sonrası muayenelerde CCA skoru ve Sm-spesifik seroloji ile değerlendirildi. Başarılı prazikuantel tedavisinin, dolaşımdaki şistozom antijenleri ve Sm yumurtalarına karşı IgG antikorlarının azalmasına (tam açıklık olmamasına rağmen) neden olması beklenir.

Sm’in başarılı tedavisi ile uyumlu olarak, V1 ve V2’deki katılımcıların sırasıyla % 89.7 (26/29) ve % 91.7’sinde (22/24) CCA skorlarında azalma görülmüştür (median CCA değişikliği −0.5, p<0.001); ayrıca Sm’ye özgü antikor titrelerinde önemli bir azalma saptanmış ve tedaviden iki ay sonra eozinofil sayısı azalmıştır.

Katılımcıların çoğunda (%88) Sm’ye spesifik antikor titreleri ve PCR Ct değerleri, tedaviden sonra pozitiflik için önceden tanımlanmış eşik değerlerini geçmemiştir.

Medeni durum, HSV-2 prevalansı, bakteriyel vajinoz, kontraseptif kullanımı ve cinsel davranış çalışma vizitlerinde önemli ölçüde değişmedi.

Sm tedavisi, HIV’in servikal CD4+T hücrelerine girişini azalttı

Şiztosomiyaz tedavisinin, servikal CD4+T hücrelerine bir CCR5-tropik HIV pseudovirus‘ün girişi üzerindeki etkisi tüm katılımcılarda değerlendirildi.

Servikal CD4+T hücrelerine HIV girişi, tedaviden bir ay sonra 2,4 kat azaltıldı (p=0,001) ve ikinci ayda daha düşük kaldı (1,6 kat azaltma, p<0,001).

Viral girişteki azalma bakteriyel vajinozis pozitif (BV+) katılımcıları ve BV durumu kontrol vizitleri sırasında değişen katılımcıları hariç tutulan bir alt analizde de görülmüştür.

Şiztosomiyazis tedavisi kısa süreli bağışıklık aktivasyonuna neden oldu.

Sm tedavisinin, HIV koreseptörü CCR5’in down-regülasyonu ve/veya reduced immün aktivasyon yoluyla hücresel HIV girişini azaltmış olabileceği varsayılmıştır.

Sm tedavisinin inflamasyon ve immün sistem üzerindeki etkilerini daha fazla araştırmak için mukoza ve kan sitokinleri seviyeleri ölçülmüştür.

Genital inflamatuvar sitokin seviyeleri, tedaviye bağlı olarak servikal CD4+ T hücre aktivasyonu ve genital IL-1a seviyeleri tedaviden bir ay sonra anlamlı olarak yükseldi (1,71 kat, p=0.003).

Bunun aksine, kan sitokin seviyeleri Sm tedavisinden sonra düşme eğilimindeydi ve daha önce tümör nekroz faktörü (TNF), IL-2, IL-10 ve IFN-y dahil olmak üzere şistozomiyaz ile bağlantılı spesifik sitokinlerde önemli azalmalar vardı; bu değişiklikler prazikuantel ile tedavi edilen schistosomiasis negatif kontrollerde görülmemiştir.

Aynı zamanda prazikuantel tedavisi ile birlikte servikal CD4+ T hücrelerine HIV girişinde azalma ve mukozal immün aktivasyonunda geçici bir artış meydana gelmiştir.

HIV girişindeki azalma muhtemelen doğrudan ilaç etkisinden kaynaklanmıyordu

Praziquantel, hedefi dışında minimum etkiye sahiptir ve oral kullanımdan sonra hızlı bir şekilde temizlenir (yarılanma ömrü≈2-4 saat), bu da tedaviden bir ve iki ay sonra HIV girişinin azalmasının doğrudan bir ilaç etkisi ile olmasını olası kılmaz.

Bununla birlikte, bu olasılığı değerlendirmek için, yakın tarihli bir seyahat geçmişi nedeniyle ampirik praziquantel uygulamasından bir ay sonra Sm ile enfekte olmamış 4 kontrolden (üç kadın ve bir erkek) kan topladık.

Bu bireyler tüm Sm tanı testleriyle negatif oldukları doğrulandı ve kandan türetilen CD4+ T hücreleri psödovirüs analizleri ve flow sitometrisi kullanılarak değerlendirildi.

Praziquantel uygulaması, şistozomiyaz yokluğunda, CD4+ T hücrelerine HIV girişini azaltma veya sistemik CD69+ CD4+ T hücre frekansını değiştirme eğilimi göstermedi.

Şistozomiyazis tedavisi yüksek IFN-a ile ilişkiliydi

Mukozal bağışıklık aktivasyonunun genellikle HIV duyarlılığını artırması beklenir, ancak daha önce vajinal ve sistemik IFN-I uygulamasının makak modellerinde mukozal bağışıklık aktivasyonuna rağmen azalmış simian-HIV edinimi gözlenmiştir.

IFN-I sinyali ayrıca prazikuantel tedavisinden sonra salınan Sm yumurta antijenleri tarafından da uyarılır ve IFN-I, farelerde Sm yumurta üretimini ve yumurta kaynaklı granülom oluşumunu baskılayarak anti-helmintik özellikler sergiler.

Sm terapisinin, bağışıklık aktivasyonunu indükleyen fakat aynı zamanda HIV tarafından hücresel giriş aşamasında antiviral etkiler uygulayan küresel bir proenflamatuar IFN-I yanıtı tetiklediğini varsayılmıştır.

Buna uygun olarak, Sm PCR/serolojik değerlendirmelerde Sm tedavisinden bir ay sonra genital interferon (IFN)-α2a seviyeleri arttı (fold change=1.3, p=0.01).

Ayrıca Sm tedavisinden bir ay sonra genital ve kan panIFN-α’nın yükselme eğilimi görülmüştür (p=0.068); IFN-beta çoğu mukozal ve kan örneğinde saptanmadı.

Ekzojen IFN-a, CD4+ T hücrelerine ex vivo HIV girişini azalttı

IFN-α2a’nın hücresel HIV girişi üzerindeki etkisi daha sonra 5 Sm enfekte olmamış donörden alınan kan lenfositleri kullanılarak test edildi.

Burada, ekzojen IFN-α2a, hücresel giriş aşamasında CD4+ T hücrelerine ex vivo HIV girişini doğrudan azalttı (4.14 kat, p=0.043) (önceki IFN-I aracılı HIV inhibisyonu bildirimleriyle tutarlı olarak).

Ekzojen IFN-α2a ayrıca kan CD4+ T hücreleri üzerinde CD69 ve CCR5 ekspresyonunu (sırasıyla 3.3 ve 1.13 kat, p=0.043) arttırdı.

TARTIŞMA / DISCUSSION

Bu çalışma, Sm ile enfekte HIV negatif kadınların standart praziquantel tedavisinin, ex vivo HIV girişinin servikal CD4+ T hücrelerine iki kattan fazla azalmasıyla sonuçlandığını göstermiştir.

HIV duyarlılığındaki bu azalmaya, geçici bağışıklık aktivasyonu HIV enfeksiyonunun birden fazla aşamasını etkisiz hale getirme yeteneği ile bilinen antiviral IFN-I sinyali eşlik etti.

Dikkat çekici bir şekilde, tedavi edilmemiş Sm enfeksiyonu, praziquantel tedavisi ile kısmen tersine çevrilmiş antiviral gen down-regülasyonu ile ilişkiliydi.

Bu çalışma, Sm tedavisi sonucunda insan periferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMC) meydana gelen büyük-ölçekli transkriptomik değişiklikleri gösteren ilk çalışmadır.

Çalışmanın önemli bir limitasyonu vardı; örneklem grubunun nispeten küçük olması, ancak bu limitasyon klinik çalışmanın boylamsal tasarımı ile aşılmıştır.

SONUÇ

Özetle, Sm enfekte Ugandalı yetişkin kadınların praziquantel tedavisinin geçici bağışıklık aktivasyonuna rağmen en az iki ay boyunca hem endoservikal hem de kan CD4+ T hücrelerine ex vivo HIV girişini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir.

Bu azaltılmış HIV girişi, yüksek mukozal IFN-I seviyeleri ile ilişkiliydi ve transkriptomik analiz, Sm tedavisinin IFN-I yollarını indüklediğini ve Sm-düzensiz IRG’lerin ekspresyonunu kısmen tersine çevirdiğini ve potansiyel olarak antiviral bağışıklığı arttırdığını doğrulamıştır.

Schistosoma mansoni Tedavisi Servikal CD4+ T Hücrelere HIV Girişini Azaltıyor
Paylaşın, herkes okusun:

Yazı dolaşımı


Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir